Сравнение диклофенака для местного применения (эмульгеля) с ибупрофеном для приема внутрь в лечении активного остеоартроза межфаланговых суставов кистей (узлов Гебердена и/или Бушара). Двойное слепое контролируемое рандомизированное исследование.

Резюме по материалам статьи Zacher J, Burger KJ, Farber L, Grave M, Abberger H, Bertsch K. Topical diclofenac versus oral ibuprofen: a double blind, randomized clinical trial to demonstrate efficacy and tolerability in patients with activated osteoarthritis of the finger joints (Heberden and/or Bouchard arthritis). Aktuel Rheumatol 2001;26: 7-14.

Введение и цель

Целью настоящего двойного слепого, рандомизированного исследования была оценка эффективности и переносимости местно применявшегося диклофенака-Эмульгеля (Вольтарен Эмульгель) в сравнении с принимавшимся внутрь ибупрофеном у пациентов с остеоартрозом межфаланговых суставов кистей (узлы Гебердена и/или Бушара).

Материал и методы

В исследовании приняли участие 321 пациент, которые путем рандомизации были распределены в 2 группы. В одной группе применяли диклофенак-Эмульгель (активный препарат) и плацебо ибупрофена в таблетках. В другой группе пациенты получали плацебо диклофенака-Эмульгеля и ибупрофен в таблетках (активный препарат). Эмульгель в виде 10-сантиметровой полоски применялся местно 4 раза в день, а препарат в виде таблеток (ибупрофен в дозе 400 мг) — 3 раза в день. Основным критерием эффективности считалась частота эффективности. Лечение считалось эффективным в случае уменьшения интенсивности боли, по крайней мере, на 40% по 100-мм визуальной аналоговой шкале. Дополнительными критериями эффективности были: активность болезни, боль в покое, боль при движениях, утренняя скованность, сила сжатия кисти и качество жизни.

Результаты

К концу лечения было установлено, что местная терапия оказалась такой же результативной, как и прием ибупрофена внутрь.

При использовании обоих методов лечения установлена сопоставимая положительная динамика. Оба метода лечения переносились хорошо. Однако число пациентов с серьезными нежелательными явлениями в группе с применением ибупрофена было больше, чем в группе с применением диклофенака. Кроме того, одинаковое количество пациентов выбыли из обеих групп по причине появления нежелательных реакций. 5 (3%) из этих пациентов получали диклофенак и 16 (10%) пациентов — ибупрофен. У большинства больных неблагоприятные явления отмечались со стороны желудочно-кишечного тракта: у одного пациента в группе с применением диклофенака, у восьми (5%) пациентов — в группе с применением ибупрофена.

Заключение

21-дневное местное лечение остеоартроза межфаланговых суставов кистей (узлы Гебердена и/или Бушара) диклофенаком столь же эффективно, как и системное применение ибупрофена. Переносимость местной терапии диклофенаком, по-видимому, превосходит переносимость системной терапии ибупрофеном. Это относится к желудочно-кишечной безопасности и частоте нежелательных явлений, ведущих к прекращению лечения.

Введение и цель

Дегенеративные и воспалительные заболевания суставов относятся к числу самых частых хронических болезней человека. В пожилом возрасте, помимо изменений со стороны крупных суставов, таких как остеоартроз (ОА) коленных суставов, значительное место занимает ОА дистальных межфаланговых (узлы Гебердена) и проксимальных межфаланговых суставов кистей (узлы Бушара). Полиостеоартроз межфаланговых суставов, характеризующийся симметричным двусторонним поражением, обычно встречается у женщин после менопаузы. Большую роль играет и наследственность. ОА межфаланговых суставов часто протекает многие годы бессимптомно и не беспокоит пациентов до тех пор, пока не развивается воспаление, приводящее к болезненной отечности с покраснением межфаланговых суставов и появлению болей. Со временем возникает узелковое утолщение, наиболее заметное на разгибальной поверхности пораженных суставов. В настоящее время терапия ограничивается симптоматическим средствами. Помимо мер общего характера, таких как ванночки для кистей и воздержание от чрезмерных нагрузок, основное значение в лечении придается нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП). Хирургическое вмешательство должно применяться в крайних случаях, так как оно часто приводит к ухудшению функции пораженного сустава.

НПВП используются у пациентов с воспалительными и дегенеративными заболеваниями суставов уже на протяжении многих десятилетий. Препараты оказывают противовоспалительный и болеутоляющий эффект, однако при этом снижают защиту желудочно-кишечного тракта. Поэтому регулярный прием НПВП может приводить к нежелательным гастроинтестинальным реакциям, которые иногда угрожают жизни [12, 13]. Лечебный эффект и побочные действия НПВП четко зависят от дозы препарата. В случае развития побочных действий бывает необходимым снижение дозы, замена препарата или полное прекращение лечения.

Помимо применения этих препаратов внутрь, существуют лекарственные формы нестероидных противовоспалительных препаратов для местного использования: мази и гели. Они хорошо переносятся, поэтому широко применяются в качестве альтернативного лечения.

Чрезкожное проникновение НПВП позволяет достигнуть эффективных концентраций в «тканях-мишенях» и, в отличие от системного лечения, избежать высоких концентраций препаратов в плазме крови [1]. Это, в свою очередь, позволяет избежать нежелательных реакций на НПВП [4, 10, 11].

Хотя лучшая переносимость местно применяющихся препаратов не вызывает сомнений, их эффективность часто была предметом критики. Этому, не в последнюю очередь, способствовала чрезмерно обобщенная оценка различных активных веществ и лекарственных форм.

В последнее время в различных руководствах прозвучали высказывания о необходимости прямых сравнений терапии, применяемой внутрь и местно, в крупномасштабных исследованиях. Считается, что только таким образом местная терапия с использованием конкретного препарата может быть воспринята доказательной медициной [3, 8].

Сравнение эффективности и переносимости местной терапии НПВП и лекарственных форм этих препаратов для приема внутрь проводилось в небольшом числе относительно «старых» исследований [2, 14, 19, 20]. По сегодняшним критериям, применяющимся для оценки местной терапии, эти исследования не соответствуют принципам доказательной медицины [3]. Ибупрофен и диклофенак относятся к наиболее часто применяющимся НПВП, как для системной, так и чрезкожной терапии. Ибупрофен в дозе 1200 мг для приема внутрь является признанным стандартом лечения больных дегенеративными заболеваниями суставов.

В итоге было организовано настоящее исследование, в котором проводилось сравнение эффективности и переносимости чрезкожно применяющегося диклофенака и таблеток ибупрофена при активном ОА межфаланговых суставов (узлы Гебердена и/или Бушара).

Методы

Исследование проводилось в соответствии с основными принципами Good Clinical Practice (GCP) и Хельсинкской Декларацией. Пациентов заранее информировали об исследовании, перед участием в котором было получено их письменное согласие.

Дизайн исследования и пациенты

В это двойное слепое, контролируемое, рандомизированное сравнительное исследование, проводившееся в 34 центрах, отбирались пациенты с активным остеоартрозом дистальных межфаланговых (ДМФ) (узлы Гебердена) и/или проксимальных межфаланговых (ПМФ) суставов кистей (узлы Бушара). Двойным слепым, двойным маскированным методом сравнивались два режима лечения. Пациенты двух лечебных групп получали либо диклофенак-Эмульгель (активное лечение) и плацебо ибупрофена в таблетках (группа D), либо плацебо диклофенака-Эмульгеля и ибупрофен в таблетках (активное лечение, группа I).

Пациентов включали в исследование по следующим критериям:

  • минимальный возраст 18 лет;
  • активный (сопровождающийся воспалением) ОА ДМФ и/или ПМФ суставов (с наличием узлов Гебердена и/или Бушара); I или II рентгенологическая стадия;
  • боль, по крайней мере, в 3 суставах;
  • интенсивность боли в измененных суставах, составляющая 40 мм по 100-мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ) в течение предыдущих 24 часов.

Лечение и оцениваемые показатели

Пациенты наносили на пораженный палец 10-см полоску диклофенака-Эмульгеля или геля плацебо и втирали его 4 раза в день, через каждые 4-5 часов. Кроме того, 3 раза в день внутрь принимался ибупрофен (активный препарат в дозе 400 мг или плацебо) после завтрака, во время обеда и перед отходом ко сну. Лечение продолжалось в течение 21 дня. После детального предварительного обследования во время первого визита клинический контроль проводился через 3, 7, 14 и 21 день (Визиты 2-5).

Во время отбора пациентов врачами, проводившими исследование, оценивались число болезненных суставов и степень рентгенологических изменений. Во время всех 5 визитов измерялась сила сжатия кисти с помощью динамометра и оценивалась утренняя скованность (в минутах). В отношении каждого сустава оценивались болезненность, выпот, покраснение, припухлость и гипертермия. Врачами с использованием 100-мм визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) оценивались «боль при движениях» и «активность болезни». ВАШ также использовалась для самооценки пациентами «общей боли», «боли в покое» и «активности болезни» (во время 5 визитов).

Для регистрации течения клинических проявлений пациентам выдавался дневник, в котором они каждый день указывали степень выраженности «общей боли», «боли в покое» и «активность болезни».

Во время первого и заключительного визитов проводилось физическое обследование, и определялись лабораторные показатели. Во время этих визитов пациентам с целью оценки качества жизни выдавался Опросник HAQ (Health Assessment Questionnaire) [5]. С помощью Опросника HAQ оценивается 8 аспектов функциональной активности. Пациентов просят оценить, осуществлялась ли ими повседневная деятельность без затруднений (цифра «0» на шкале), с небольшими затруднениями («1»), со значительными затруднениями («2»), или эта деятельность была невозможна («3»). Путем сложения отдельных значений вычислялся суммарный бал.

Статистический анализ

Дополнительно оцениваемым показателем считалась активность заболевания, определявшаяся как врачом, так и пациентом. В ходе лечения врач оценивал боль при движениях, а пациент — боль в покое (с использованием ВАШ). Оценивалась и утренняя скованность, болезненность суставов, сила сжатия кисти и влияние лечения на качество жизни. Для оценки хода терапии использовались средние величины суммарной боли через одну и две недели.

Безопасность и переносимость

Для оценки безопасности и переносимости изучаемого лечения регистрировались все наблюдавшиеся во время исследования неблагоприятные явления и их возможная причинная взаимосвязь с изучаемым препаратом. В начале исследования и во время заключительного визита, в дополнение к общему физическому обследованию, проводился общий анализ крови, и определялись другие лабораторные показатели.

Результаты

Группы пациентов и демографические данные

Общее количество рандомизированных и получивших хотя бы одну дозу изучаемого лечения пациентов (S-популяция) составило 321 человек (в группе D = 165; в группе I = 156 человек). Демографические данные пациентов, включенных в исследование, приведены в Таблице 1.

Таблица 1. Исходные демографические данные пациентов двух лечебных групп (S-популяция)

    Диклофенак-Эмульгель (n = 165) Ибупрофен внутрь (n = 156)
Пол мужчины: n (%)
женщины: n (%)
23 (14)
142 (86)
15 (10)
141 (90)
Возраст (годы) среднее значение
SD
мин./макс.
60,7
9,4
36,3/85,8
63,2
9,4
42,6/95,4
Масса тела (кг) среднее значение
SD
мин./макс.
72,3
14,1
41,0/125,0
71,2
12,1
48,0/109,0
Рост (см) среднее значение
SD
мин./макс.
164,8
7,9
148,0/192,0
163,8
7,3
142,0/191,0
ИМТ (кг/м2) среднее значение
SD
мин./макс.
26,6
4,6
16,6/44,1
26,5
4,3
18,6/40,1

ИМТ — индекс массы тела; SD — стандартное отклонение

Женщины составляли 88% от общего числа пациентов, включенных в исследование, средний возраст которых составлял 62 года.

В исследовании разрешалось использование парацетамола в качестве так называемого средства скорой помощи для анальгетических целей в случае лихорадки. На протяжении исследования воспользовались парацетамолом только 10 пациентов (7 из группы применявших диклофенак и 3 из группы получавших ибупрофен). В большинстве случаев он применялся в течение одного или нескольких дней при головной боли, гриппопподобных инфекциях или болях в спине. Только один пациент из популяции пациентов, соответствующих протоколу, принимал парацетамол во время оценки эффекта; этот пациент (из группы получавших ибупрофен) был отнесен в категории эффективного лечения.

Степень выраженности и длительность болезни

Исходное обследование показало, что у большинства пациентов наблюдалось хроническое рецидивирующее течение болезни: у 69 (42%) пациентов, получавших диклофенак-Эмульгель, и у 64 (41%) пациентов, получавших ибупрофен. У большинства пациентов отмечалась II стадия болезни: у 98 (60%) пациентов, получавших диклофенак-Эмульгель, и у 109 (70%) пациентов, получавших ибупрофен.

Эффективность диклофенака и ибупрофена

Из 296 пациентов к категории «эффективное лечение» отнесено 116 (39%). Из них 66 (44%) пациентов получали диклофенак и 50 (34%) — ибупрофен. Полученный результат свидетельствовал об отсутствии у диклофенака-Эмульгеля меньшего эффекта по сравнению с ибупрофеном. Проведенный анализ не выявил превосходства местного применяемого диклофенака. Этот результат был подтвержден у 311 пациентов: к категории «эффективное лечение» отнесено в общей сложности 119 (38%) пациентов. 66 (42%) из них получали диклофенак и 53 (35%) пациента — ибупрофен. Статистический анализ (при нижней границе эквивалентности, составляющей 5%) также показал, что местная терапия диклофенаком не уступает ибупрофену, принимавшемуся внутрь

Ежедневная оценка пациентами боли продемонстрировала ее снижение во время курса лечения в обеих лечебных группах (рис. 1).

Рис. 1. Уменьшение боли в ходе лечения (PP-популяция): ежедневная оценка интенсивности боли пациентами (ВАШ).

Уменьшение боли в обеих группах было сопоставимо. За время лечения боль (ВАШ) уменьшилась на 24,5 мм в группе D и на 21 мм в группе I.

В ходе лечения отмечалось устойчивое увеличение эффективности, как в группе пациентов, применявших диклофенак-Эмульгель, так и в группе пациентов, получавших ибупрофен. Начиная с 11 дня лечения, частота эффективности в группе пациентов, применявших диклофенак, была больше, чем в группе пациентов, получавших ибупрофен (Рис. 2).

Рис. 2. Частота эффективности в ходе лечения (PP-популяция).

В обеих лечебных группах отмечена сопоставимая положительная динамика всех симптомов, считавшихся дополнительно оцениваемыми показателями. Итоги сравнения этих показателей (по принципу «до-после») приведены в Таблице 2.

К моменту завершения лечения все пациенты отметили снижение активности болезни и болей в покое. Судя по оценке пациентов, боль через одну и через две недели лечения уменьшилась в обеих группах сравнимо. Положительная динамика «активности болезни» и «болей при движениях» в ходе лечения наблюдалась и по мнению врачей. В начале лечения отмечались значительные различия в силе сжатия кисти, варьировавшие от 0,0 до 0,850 бар. Во время 5 визита у всех пациентов наблюдалось увеличение силы сжатия кисти. В процессе лечения продолжительность утренней скованности уменьшилась почти наполовину у пациентов обеих групп. В начале лечения счет качества жизни в обеих лечебных группах был сопоставим. В процессе лечения в обеих группах наблюдалось повышение качества жизни, счет этого показателя у пациентов, получавших ибупрофен, снизился на 2,7 пункта, а у пациентов, получавших диклофенак-Эмульгель, на 1,6 пункта.

Во время 1 и 5 визитов оценивались такие изменения межфаланговых суставов, как «припухлость», «выпот», «гипертермия», «покраснение» и «болезненность». В ходе лечения отмечена положительная динамика всех этих симптомов в обеих группах (Таблица 3). Результаты у пациентов, получавших диклофенак и ибупрофен, были сходны.

Переносимость

В ходе исследования 78 (24%) пациентов сообщили в общей сложности о 161 неблагоприятном явлении. 36 (22%) из них отмечены у пациентов группы D, и 42 (27%) в группе I. Неблагоприятные явления со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались в группе пациентов, получавших диклофенак-Эмульгель, реже, чем у пациентов, получавших ибупрофен, соответственно у 9% и 14%. Зарегистрировано только одно серьезное неблагоприятное явление (кишечная непроходимость), которое не считалось связанным с изучаемым лечением (у пациента, принимавшего ибупрофен). Преждевременно выбыл из исследования вследствие неблагоприятных явлений в общей сложности 21 пациент (6,5%), 16 (10,3%) пациентов, получавших ибупрофен, и 5 (3,0%) пациентов, получавших диклофенак. Связь с изучаемым лечением предполагалась в 13 (8,3%) случаях выбывания пациентов, получавших ибупрофен, и в 2 (1,2%) случаях выбывания пациентов, получавших диклофенак. Итоговые сведения о переносимости приведены в Таблице 4.

При исследовании лабораторных показателей изменений не было выявлено ни в одной из лечебных групп; все показатели оставались в пределах диапазонов нормы.

Таблица 2. Изменения дополнительно оцениваемых показателей в ходе лечения. Данные оценки во время Визита 1 (исходно) и Визита 5.

  Диклофенак-Эмульгель Ибупрофен (прием внутрь)
Дополнительно оцениваемые показатели Исходно
Средняя/SD
Сравнение «до-после»
Средняя/SD
Исходно
Средняя/SD
Сравнение «до-после»
Средняя/SD
Активность болезни (оценка пациента) (ВАШ, см) 5,51 ± 1,83 -2,04 ± 2,22 5,90 ± 1,62 -2,62 ± 2,05
Боль в покое (оценка пациента) (ВАШ, см) 4,99 ± 2,00 -2,00 ± 2,33 5,16 ± 2,05 -2,10 ± 2,06
Утренняя скованность (минуты) 31,9 ± 31,6 14,5 ± 24,3 -36,0 ± 36,4 -16,6 ± 23,2
Активность болезни (оценка врача) (ВАШ, см) 5,37 ± 1,47 -2,40 ± 1,96 5,62 ± 1,41 -2,54 ± 1,89
Боль при движениях (оценка врача) (ВАШ, см) 5,8 ± 1,19 -2,50 ± 2,04 5,91 ± 1,18 -2,60 ± 1,90
Сила сжатия кисти, левая рука (бар) 0,310 ± 0,150 +0,030 ± 0,085 0,306 ± 0,143 +0,020 ± 0,085
Сила сжатия кисти, правая рука (бар) 0,334 ± 0,151 +0,023 ± 0,082 0,314 ± 0,141 +0,036 ± 0,093
Суммарная боль в конце первой недели (оценка пациента) (ВАШ, см) 5,82 ± 1,71 -1,24 ± 1,79 5,83 ± 1,68 -1,34 ± 1,70
Суммарная боль в конце второй недели (оценка пациента) (ВАШ, см) 5,82 ± 1,71 -1,73 ± 1,97 5,83 ± 1,68 -1,74 ± 2,03
Качество жизни (общий счет) 10,4 ± 8,6 -1,6 ± 4,3 10,5 ± 9,2 -2,7 ± 6,8

Таблица 3. Оценка различных признаков воспаления пораженных суставов врачом до начала лечения (Визит 1) и различия между исходным и конечным значением (Визит 5)

  Диклофенак-Эмульгель Ибупрофен (прием внутрь)
Симптомы воспаления Исходно
Средняя/SD
Сравнение «до-после»
Средняя/SD
Исходно
Средняя/SD
Сравнение «до-после»
Средняя/SD
Болезненность 7,8 ± 3,8 -2,6 ± 3,6 8,0 ± 3,8 -3,1 ± 4,0
Выпот 0,5 ± 1,4 -0,3 ± 1,5 0,7 ± 1,7 -0,3 ± 1,4
Покраснение 1,5 ± 2,8 -0,6 ± 2,5 1,9 ± 3,1 -1,1 ± 2,6
Раздувание 5,5 ± 4,0 -2,8 ± 4,0 5,8 ± 4,2 -2,5 ± 4,0
Гипертермия 1,7 ± 3,1 -1,2 ± 2,6 1,5 ± 2,8 -1,0 ± 2,3

Таблица 4. Переносимость (итоговые данные; популяция пациентов, отбиравшихся для оценки безопасности)

  Диклофенак-Эмульгель Ибупрофен (прием внутрь)
Пациенты: n % n %
с неблагоприятными явлениями 36 21,8 42 26,9
с неблагоприятными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта 15 9,1 22 14,1
с серьезными неблагоприятными явлениями 4 2,4 9 5,8
преждевременно выбывшие вследствие неблагоприятных явлений 5 3,0 16 10,3
преждевременно выбывшие вследствие неблагоприятных явлений, связывавшихся с изучаемым лечением 2 1,2 13 8,3
преждевременно выбывшие вследствие неблагоприятных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта 1 0,6 8 5,1

Обсуждение

Прямые сопоставления между применяемыми внутрь и местно НПВП редки. Небольшое число таких исследований было проведено несколько лет тому назад. Это в первую очередь относится к исследованиям местной терапии при узелках Гебердена и Бушара [19]. Представленное в этой статье исследование, в котором участвовал 321 пациент, насколько нам известно, является самым масштабным среди проводившихся ранее исследований чрезкожного лечения при активном остеоартрозе межфаланговых суставов кистей. В этом многоцентровом исследовании, которое было выполнено в соответствии с современными требованиями, предъявляемыми к клиническим исследованиям, установлена эффективность местной терапии диклофенаком эквивалентная терапии ибупрофеном внутрь в дозе 1200 мг в день. Этот результат был статистически значим (p = 0,007) для изучаемого показателя и применим также (при использовании описательной статистики) для дополнительно изучаемых показателей (отмечена сопоставимая положительная динамика симптомов, как по оценке пациентов, так и по мнению врачей). Этот результат при изучавшемся заболевании получен с использованием методов, которые соответствуют современным требованиям в отношении оценки эффективности лекарственных форм для местного применения.

Одновременно с частотой эффективности, составлявшей при использовании диклофенака 44%, а при использовании ибупрофена — 34%, была даже отмечена устойчивая тенденция в пользу диклофенака, что также подтверждено анализом чувствительности. Превосходство местного применения диклофенака лишь немного не достигало статистической значимости (p = 0,055).

Принимая во внимание полученные в исследовании результаты и высокую степень активности диклофенака [15, 18], можно предполагать, что чрезкожное применение этого препарата при ОА межфаланговых суставов кистей приводит к достижению терапевтических концентраций активного вещества в «тканях-мишенях». Riess et al. [17] ранее сообщали об обнаружении фармакологически эффективных концентраций активного вещества в «тканях-мишенях».

Переносимость лечения диклофенаком и ибупрофеном была хорошей. Однако среди пациентов, получавших ибупрофен, больше прекращали лечение вследствие неблагоприятных явлений. А местное применение диклофенака сопровождалось меньшим количеством нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, чем при приеме ибупрофена внутрь.

Чрезкожное применение НПВП в целом переносится хорошо, и системные или кожные побочные эффекты наблюдаются редко [6]. Нежелательные эффекты после чрезкожного проникновения препарата будут развиваться реже вследствие более низких его концентраций в плазме по сравнению с системным применением [10, 11]. Действительно, серьезные и даже опасные для жизни побочные реакции описаны преимущественно при системном использовании НПВП [12, 13]. Таким образом, препаратам местного действия должно отдаваться предпочтение. Диклофенак-Эмульгель — эффективная и удобная альтернатива таблеткам в терапии ОА межфаланговых суставов кистей (с узлами Гебердена и/или Бушара).

Результаты этого клинического исследования также подтверждаются недавно опубликованными данными канадских исследований, в которых использовался гель диклофенака. Grace et al. [9] сообщили, что при активном остеоартрозе коленного сустава наблюдалось превосходство местно применявшегося активного препарата над местно использовавшимся плацебо в отношении индекса WOMAC (Western Ontario McMaster Arthritis scale), использовавшегося для оценки эффективности. Основным критерием этой оценки являлось число положительных результатов, выражающееся в 40% уменьшении интенсивности боли по 100мм ВАШ. Эти результаты можно объяснить достижением терапевтически эффективных концентраций активного препарата, прежде всего, в периартикулярных тканях, но возможно также и в других структурах сустава, что было показано в более ранних исследованиях [7, 16].

Уведомление

В исследовании диклофенака-Эмульгеля принимали участие следующие центры (в алфавитном порядке):

Drs Behrendt (Witten), Berges (Munich), Buschmann (Bergkamen), Chwalek (Frankfurt.), Dördelmann (Recklinghausen), Eick (Bergkamen), Eiden (Munich), Eisenkolb (Münster), Fuhrmann (Nuremberg), Gloeser (Ostfildern-Nellingen), Grobecker (Regensburg), Gründler (Lahnau), Harder (Dortmund), Haselhoff (Dortmund), Heese (Augsburg), Hilsmann (Dortmund), Holst (Hamburg), Jochum (Hamburg), Karl (Berlin), Kleine-Doepke (Dortmund), Nitsch (Augsburg), Reier (Bochum), Rosenkranz (Gießen), Rößler (Nuremberg), Rühlmann (Kassel). Schell (Nürnberg), Schmidt (Ransbach-Baumbach), Schnittert (Recklinghausen), Schramm (Munich), Senftleber (Meßkirch), Stachel (Mainz), Steeb (Stuttgart), Steinweg und Moritz (Unna), Talke (Berlin), Thabe (Bad Kreuznach), Zacher (Berlin), Zimmermann und Pustelnik (Berlin)

Литература

  1. Bertsch K, Abberger H Topical NSAID-Preparations: Systemically or non-systemically available drugs? Symposium on Quality and Interchangeability of Topical Products for Local Action, (1995) 2nd EUFEPS Nuremberg Conference (Abstracts)
  2. Dickson DJ. A double-blind evaluation of topical piroxicam gel with oral ibuprofen in osteoarthritis of the knee, Curr Ther Res 1991; 49: l99—207
  3. Eccles M, Freemantle N, Mason J, North of England evidence based guideline development project: summary guideline for non-steroidal anti-inflammatory drugs versus basic analgesia in treating the pain of degenerative arthritis. BMJ 1998; 317: 526–530
  4. Evans JMM, McMahon AD, McGilchrist MM, White G, Murray FE, McDevitt DC, Macdonald TM, Topical non-steroidal anti-inflammatory drugs and admission to hospital for upper gastrointestinal bleeding and perforation: a record linkage case-control study. BMJ 1995; 311: 22–26
  5. Fries JE. The hierarchy of quality-of-life assessment, the Health Assessment Questionnaire (HAQ) and issues mandating development of a toxicity index. Control Clin Trials 1991; 12: 106S—117S
  6. Gebhardt M, Wollina U, Kutane Nebenwirkungen nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAID). Z Rheumatol 1995; 54: 405–412
  7. Gondolph-Zink B, Gronwald U. Wirkstoffkonzentrationen in artikulären und periartikulären Geweben des Knìegelenkes nach kutaner Anwendung von Diclofenac-Diethylammonium Emulgel Akt Rheumatol 1996: 21: 298–304
  8. Getzsche PC. Non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2000; 320: 1058–1061
  9. Grace D, Rogers J, Skeith K, Anderson K. Topical diclofenac versus placebo: a double-blind, randomized clinical trìal in patients with osteoarthritis of the knee. J Rheumatol 1999: 26: 2659–2663
  10. Grahame R. Transdermal non-steroidal anti-inflammatory agents. BJCP 1995: 49: 33–35
  11. Hellenbrecht D. Nutzen und Risiken von nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSA) bei systemischer und lokaler Anwendung. Med Klin 1993: 88: 532–539
  12. Henry D, Lim LL, Garcia Rodriguez LA, Perez-Gutthann S, Carson JL, Griffin M, Savage R, Logan R, Moride Y, Hawkey C, Hill S, Fries JT. Variability in risk or gastrointestinal complications with individual non-steroidal and-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ 1996: 312: 1563–1566
  13. Hernandez-Dias S, Rodriguez LA. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: an overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Arch Intern Med 2000: 160: 2093–2099
  14. Hosie G. The topical NSAID, felbinac, versus oral ibuprofen: a comparison of efficacy in the treatment of acute lower back injury. Br J Clin Res 1993:4: 5–17
  15. Patrignani P, Panara MR, Sciulli MG, Santini C, Renda G, Patrono C. Differential inhibition of human prostaglandin endoperoxide synthase-l and −2 by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Physiol Pharmacol 1997: 48: 623–631
  16. Radermacher J, Jentsch D, Schall MA, Lustinetz T, Frölich JC. Diclofenac concentrations in synovial fluid and plasma after cutaneous application in inflammatory and. degenerative joint disease. Br Clin Pharmac 1991: 31: 537—54l
  17. Riess W, Schmid K, Botta L, Kobayashi K, Moppert J, Schneider W, Sioufi A, Strusberg A, Tomasi M. Die perkutane Resorption von Diclofenac. Arzneim. Forsch/Drug Res 1986: 36: 1092–1096
  18. Schunack W. Gastrointestinale Nebenwirkungen nichtsteroidaler Antirheumatika, Z Allg Med 1988: 64: 146–150
  19. Talke M. Therapie von Heberden- und Bouchard-Arthrosen Ergebnisse einer Doppelblindstudie mit dem Lokaltherapeutikum Etofenamat im Vergleich zu einem oralen Indometacingabe. Therapiewoche 1985: 35: 3948–3954
  20. Vanderstraeten C, Schuermans P. Study on the effect of etofenamate 10% cream in comparison with an oral NSAID in strains and sprains due to sports injuries. Medica Physica 1990; 13: 139–141

Адрес автора для корреспонденции

Priv-Doz. Dr. Josef Zacher
Orthopädische Klinik, Klinikum Buch
Hobrechtsfelder Chaussee 96
13125 Berlin