Алгоритм выбора лекарственной формы нестероидного противовоспалительного препарата

А.Б. Данилов, доктор медицинских наук, ГОУ ВПО ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Боль является наиболее распространенной жалобой и самым частым поводом обращения пациентов к врачу. Лечение боли зависит от типа боли, механизмов, лежащих в ее основе (ноцицептивная или нейропатическая, острая или хроническая). В большинстве случаев (но не всегда) боль является результатом повреждения тканей и сопровождается воспалительным процессом. В этих случаях для лечения боли наиболее целесообразным является применение нестероидных противовоспа лительных препаратов (НПВП) (обладающих анальгетическим и противовоспалительным действием). Одним из наиболее популярных средств среди НПВП является диклофенак. До последнего времени в лечении различных болевых синдромов наиболее часто использовались таблетированные формы диклофенака. Многочисленные исследования и более чем 30‑летний клинический опыт применения показали, что формы диклофенака (Вольтарен) системного действия обладают высокой эффективностью и хорошей переносимостью [1].

По сравнению с другими неселективными НПВП у диклофенака меньше риск развития желудочно-кишечных осложнений (например, по сравнению с кетопрофеном, пироксикамом). Применение НПВП может потребовать прекращение лечения или даже госпитализацию, а в ряде случаев может закончиться летальным исходом [2].

В попытке уменьшить системные побочные эффекты НПВП были разработаны лекарственные формы диклофенака для местного применения. Идея создания лекарственной формы для местного применения заключалась в том, что доставка активного вещества непосредственно в область повреждения уменьшит боль и воспаление, при этом будет снижен и риск желудочно-кишечных осложнений. Кроме того, предполагалось, что низкая абсорбция диклофенака (особенно в форме Вольтарен Эмульгель) в системный кровоток при локальном применении устранит риск повреждения печени (гепатотоксичность). В данной статье представлены рекомендации, которые могут помочь практическому врачу сориентироваться в выборе оптимальной лекарственной формы диклофенака при лечении различных болевых синдромов.

Что определяет оптимальный выбор лекарственной формы препарата?

Можно выделить четыре основных критерия, которые лежат в основе выбора лекарственной формы препарата. Это эффективность, безопасность, удобство применения и стоимость. Эти характеристики взаимозависимы и во многом обусловлены фармакокинетикой лекарственного препарата. Рассмотрим с точки зрения этих критериев обоснованность применения топической формы диклофенака. Безусловно, главным, ради чего применяется лекарственный препарат, является его эффективность. К сожалению, побочные эффекты многих эффективных лекарственных препаратов ограничивают их применение.

В связи с этим, для минимизации риска развития осложнений, в каждом конкретном случае врач должен делать выбор лекарственной формы препарата с учетом предполагаемой длительности лечения (несколько дней, недель или месяцев), назначаемой дозы препарата (среднетерапевтическая доза, ударная доза, др.), анамнеза (наличие факторов риска развития осложнений).

Имеющиеся исследования показали, что формы диклофенака для местного применения не уступают по эффективности препаратам для приема внутрь. Особенно удобна и нашла широкое распространение в лечении большого спектра острых болевых синдромов лекарственная форма диклофенака для наружного применения в виде эмульгеля, который представлен на российском рынке оригинальным препаратом Вольтарен Эмульгель. Диклофенак в форме эмульгеля, в отличие от мазевой формы, быстрее всасывается в кожу, соответственно, быстрее начинает действовать, а в отличие от гелевой формы обладает большей глубиной проникновения в ткани [3]. Кроме того, эмульгель не оставляет жирных пятен на одежде.

Появились исследования, продемонстрировавшие хороший эффект диклофенака в виде эмульгеля при солнечных ожогах [4]. Все это привело к тому, что Вольтарен Эмульгель получил широкое распространение для купирования острой боли в травматологии, неврологии, спортивной медицине.

При использовании диклофенака для местного применения необходимо помнить, что топические формы можно наносить только на неповрежденную кожу, избегая попадания на открытые раны. После нанесения не следует накладывать окклюзионную повязку. Не следует допускать попадания препарата на глаза и слизистые оболочки.

Однако применение топических форм диклофенака не ограничивается острой болью. При периартропатиях, тендинитах, туннельных синдромах, где лечение длится несколько недель, иногда месяцев, наружные формы также удобны, поскольку при этих нарушениях более актуален локальный эффект лекарства. При этом достичь терапевтического эффекта удается при существенно меньшем риске развития побочных эффектов, чем при применении препарата для приема внутрь.

Более высокий профиль безопасности локальной формы диклофенака (Вольтарен Эмульгель) делает его привлекательным для применения при хронических болевых синдромах, когда требуется длительный прием препарата и повышается риск развития системных осложнений. При этом важно учитывать, что для достижения терапевтического эффекта препарат необходимо наносить 4–6 раз в день.

Помимо комфортности для пациента, удобство применения лекарственного препарата может сказаться на приверженности пациента лечению и, как итог, на результате лечения. С одной стороны, прием лекарства 1 раз в день (а не 4—6 раз в день) является более удобным для пациента. С другой стороны, для определенной когорты пациентов многократный прием лекарства означает большую вовлеченность в процесс лечения, что ассоциируется с лучшими результатами терапии.

При отсутствии факторов риска при хронических болевых синдромах предпочтительно использовать ретардные формы диклофенака (таблетки по 100 мг), которые следует принимать 1 раз в день (максимум 2 раза в день). При подозрении на возможность развития побочных эффектов, особенно у пожилых больных, более целесообразным является применение топической формы диклофенака, что существенно сокращает риск развития системных побочных эффектов, практически исключает риск передозировки. Следует отметить, что более благоприятный профиль безопасности топической формы Вольтарен Эмульгель отражается на том, что меньше пациентов преждевременно прекращают лечение (из-за осложнений).

Стоимость является важным фактором в выборе лекарственного средства. Это особенно касается безрецептурных средств. При этом следует иметь в виду, что для правильной оценки стоимости лечения необходимо учитывать не только непосредственную стоимость применяемого лекарственного средства, а также стоимость других возможных издержек, связанных с лечением (стоимость затрат на лечение побочных эффектов, возникших в связи с применением основного лекарства, проведение дополнительных обследований, врачебных манипуляций в связи с возникшими осложнениями, издержки, связанные с нетрудоспособностью, и т. д.). К сожалению, эти издержки часто недооцениваются, в то время как во многих случаях именно они составляют основное бремя расходов.

В исследованиях приводится сравнение стоимости лечения одного эпизода остеоартроза коленного сустава или суставов руки в трех группах пациентов: в одной группе пациенты получали только диклофенак в виде эмульгеля, в другой группе только диклофенак в виде таблеток для приема внутрь, в третьей группе пациенты принимали таблетки диклофенака и диклофенак в виде эмульгеля [5]. Средняя стоимость лечения одного эпизода остеоартроза составила 255 долларов. В группе, получавшей только диклофенак для местного применения, стоимость лечения составила 111 долларов, в группе, где пациенты использовали таблетки, — 304 доллара, и в группе, где пациенты получали таблетки + эмульгель диклофенака, стоимость лечения составила 331 доллар. Более низкая стоимость лечения в группе, получавшей только диклофенак для местного применения, была обусловлена меньшей частотой развития побочных эффектов, потребовавших дополнительных расходов (врачебные манипуляции, лекарства для купирования побочных эффектов, др.). Поэтому при выборе препарата необходимо обрисовать пациенту полную картину финансовых перспектив, которые могут его ожидать при выборе того или иного лекарства.

Фармакокинетические особенности топической формы диклофенака (Вольтарен Эмульгель)

Высокая абсорбция. Для того чтобы лекарственное средство для местного применения оказалось эффективным, необходимо, чтобы активное вещество лекарства легко проникало через все слои кожи и затем было доставлено благодаря абсорбции в местный кровоток, к воспаленным участкам ткани. Степень абсорбции зависит от времени и площади контакта, соотношения гидро- и липофильности транспортируемого вещества, от формы лекарственного препарата (эмульсия, крем, мазь, гель, спрей). Более новые лекарственные формы препарата обладают еще большим потенциалом проникновения в ткани-мишени. Вольтарен Эмульгель содержит жировые мицеллы и водно-спиртовой компонент, что обеспечивает его более глубокое проникновение в ткани [6], лучшую транспортировку к очагу боли и воспаления. Проведенные исследования показали, что эмульгелевая форма препарата является более эффективной, чем мазь или крем [7].

В исследовании [8] было показано, что Вольтарен Эмульгель в три раза быстрее впитывается с поверхности кожи по сравнению с гелями.

Высокая концентрация в области повреждения. Фармакокинетический анализ показывает, что диклофенак преимущественно распределяется в зоне повреждения и воспаления. После нанесения на кожу суставов кисти и колена диклофенак проникает в синовиальную оболочку и синовиальную жидкость, околосуставные мышцы. Чем ближе к коже ткань- мишень, тем выше в ней концентрация диклофенака. При этом в плазме крови концентрация диклофенака примерно в 100 раз ниже, чем после приема диклофенака в виде таблеток, что существенно снижает риск развития системных осложнений.

Только кислые НПВП, такие как диклофенак, обладают способностью к высокой концентрации именно в области повреждения (воспаления), в то время как другие НПВП (например, аминопирин, мепиризол) распределяются равномерно во всем организме либо концентрируются в жировой ткани вследствие своей липофильности [9].

Исследования показали, что местное применение диклофенака позволяет добиться концентрации препарата в ткани-мишени, достаточной для оказания терапевтического эффекта. При этом концентрация диклофенака в других тканях оказывается минимальной, что благоприятно сказывается на профиле безопасности топической формы диклофенака [9].

Пациенты, испытывающие боль, предпочитают такое лечение, которое начинает действовать быстро. Скорость начала действия топического препарата и, соответственно, наступление клинического эффекта (обезболивания) в большой степени зависят от скорости абсорбции. Высокая степень абсорбции в подлежащие ткани топического диклофенака способствует его быстрому впитыванию с поверхности, проникновению в ткани-мишени и наступлению обезболивания. Соответственно, при более близком прилежании зоны повреждения к коже эффект наступает быстрее.

Многочисленные исследования показывают, что терапевтический эффект топического диклофенака наступает быстро и постепенно нарастает, что позволяет отметить клинически значимое улучшение в течение 1–7 дней после начала применения. Следует отметить, что время наступления эффекта при определенных видах боли (например, при солнечном ожоге) будет существенно короче вследствие того, что поврежденные ткани находятся близко (кроме того, при ожогах уничтожается защитный слой кожи, что способствует более быстрому проникновению препарата). Так, в исследовании [4] существенное облегчение боли (из-за солнечного ожога) наступило через 1 ч после нанесения диклофенака в виде эмульгеля. В другом исследовании наступление клинически значимого эффекта было отмечено через 2 часа после нанесения эмульгеля [10].

Измеримые концентрации диклофенака в плазме и тканях через 0,5–1 час после нанесения свидетельствуют о том, что диклофенак абсорбируется с достаточно быстрой скоростью для топического средства. Для сравнения: быстродействующий подъязычный диклофенак калия в таблетках дает максимальную плазменную концентрацию через 30 минут, а диклофенак натрия в кишечнорастворимой облатке имеет Tmax более двух часов [11]. При хронических болевых синдромах клинически значимый эффект наступает позже (на 3, 5, 7 день). Это важно объяснить пациенту, чтобы сформировать правильные ожидания в отношении скорости наступления эффекта. В такой ситуации пациенты будут готовы немного подождать, так как испытывают боль достаточно долго (недели и даже месяцы). Если не предупредить пациентов об отсроченном наступлении эффекта, пациенты могут сделать неверный вывод о недостаточной эффективности назначенного препарата и досрочно прекратить лечение.

Сравнение топической формы диклофенака с НПВП для приема внутрь

Недавние сравнительные исследования эффективности обезболивания показали, что топические формы НПВП не уступают препаратам для приема внутрь, главным образом у пациентов с остеоартрозом коленного сустава.

Диклофенак для местного применения продемонстрировал сопоставимое снижение боли и других измеримых показателей при сравнении с диклофенаком для приема внутрь при остеоартрозе коленного сустава, что указывает на идентичную клиническую эффективность обеих форм препарата [12]. В исследовании пациентов с остеоартрозом суставов пальцев было показано, что эмульгель диклофенака был по крайней мере так же эффективен в уменьшении боли, как ибупрофен (в дозе 1200 мг/сут). Начиная с 11 дня лечения ответ на лечение был выше в группе, применявшей диклофенак в виде эмульгеля [2].

Ряд имеющихся исследований показал, что диклофенак для топического применения был более эффективен, чем плацебо, и по крайней мере также эффективен, как другие НПВП в виде препаратов для приема внутрь, и по другим (помимо уменьшения боли) измеримым показателям. Учитывая (при этом) лучший профиль безопасности, диклофенак для местного применения предлагается применять как препарат выбора при остеоартрозе коленного сустава и мелких суставов кистей [13].

Заключение

Целесообразность применени я диклофенака в форме для топических аппликаций основана на его фармакокинетическом профиле. Диклофенак способен проникать через кожу и достигать ткани-мишени в концентрациях, достаточных для проявления клинического эффекта.

Низкий уровень распределения диклофенака в сочетании с коротким периодом полувыведения, ацидность молекулы обеспечивают его преимущественное распределение в зоне повреждения, в воспаленной и болезненной зоне: мягких тканях, суставах, синовиальной жидкости. Этим обусловлена его высокая эффективность и безопасность. Клинические исследования указывают на то, что диклофенак обладает быстрым действием, эффективно снижая боль и воспаление при ряде острых, а также хронических болевых синдромов.

Диклофенак в виде аппликаций для местного применения не менее эффективен, чем ряд других НПВП для приема внутрь (ибупрофен, напроксен). Таким образом, диклофенак для топического применения (Вольтарен Эмульгель) является эффективным средством в лечении широкого круга болевых и воспалительных нарушений, встречающихся в практике врачей различных специальностей.

Литература

  1. Насонова В. А. Вольтарен (диклофенак натрия) в ревматологии в начале XXI века // РМЖ, 2004, 12, 6, 1380–1385.
  2. Zacher J., Altman R., Bellamy N., Bruhlmann P. et al. Topical diclofenac and its role in pain and inflammation: an evidence-based review // Current Medical Research and Opinions, 2008; 24 (4): 925–950.
  3. Singh P., Roberts M. S. Skin permeability and local tissue concentrations of non-steroidal antiinflammatory drugs after topical application // J Pharm Exp Ther. 1994. 268, 144–151.
  4. Magnette J., Kienzler J. L., Alekxandrova I. et al. The efficacy and safety of low—dose diclofenac sodium 0.1% gel for the symptomatic relief of pain and erythema associated with superficial natural sunburn // Eur. J. Dermatol. 2004; 14 (4): 238–246.
  5. Schoffski O., Ruof J., Pirk O. et al. Topical diclofenac (Emulgel) vs. oral NSAIDS in therapy of gonarthrosis and fingerarthrosis — a cost analysis // Aktuel Reumatol. 2000; 25: 61–68.
  6. Muller M., Mascher H., Kikuta C., Schafer S., Brunner M., Dorner G., Eichler H. G. Diclofenac concentrations in defined tissue layers after topical administration // Clin Pharmacol Ther. 1997. 62 [3], 293–299.
  7. Sloan K., Wasdo S. Designing for topical delivery: prodrugs can make the difference // Med Res Rev. 2003. Nov; 23 (6): 763–93.
  8. Dreiser R. L. Topical antirheumatic drug therapy: current practice and future trends // Eur J Rheumatol Inflamm. 1994, 14, pp. 3–8.
  9. Brune K., Glatt M., Graf P. Mechanism of action of anti-inflammatory drugs // Gen Pharmacol. 1976; 7: 27–33.
  10. Kienzler J. L., Magnette J., Queille-Roussel C. et al. Diclofenac-Na gel is effective in reducing the pain and inflammation associated with exposure to ultraviolet light — results of two clinical studies // Skin Pharmacol Physiol. 2005, May- Jun; 18 (3): 144–152.
  11. Sioufi A., Pommier F., Boschet F., Godbillon J., Lavoignat D., Salliere D. Percutaneous absorption of diclofenac in healthy volunteers after single and repeated topical application of diclofenac Emulgel // Biopharm Drug Dispos. 1994, 15 [6], 441–449.
  12. Chou R., Helfand R., Peterson K., Dana T., Roberts C. Comparative effectiveness and safety of analgesics for osteoarthritis. Comparative effectiveness review no. 4. (Prepared by the Oregon Evidence-based Practice Center under Contract No 290—02—0024) Last update: September 2006.
  13. Niethard F. U., Gold M. S., Solomon G. S., Liu J. M., Unkauf M., Albrecht H. H., Elkik F. Efficacy of topical diclofenac diethylamine gel in osteoarthritis of the knee // J Rheumatol. 2005, Dec; 32 (12): 2384–2392.