Место локальной терапии в лечении остеоартроза

Шостак Н.А., Клименко А.А., Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И.Нестерова, ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

В практике врача-интерниста больные с заболеваниями опорно-двигательного аппарата встречаются достаточно часто. По данным ВОЗ, свыше 4% населения земного шара страдают различными заболеваниями суставов и позвоночника. Более чем в 30% случаев временная нетрудоспособность и в 10% инвалидизация больных связаны с ревматическими заболеваниями.

Остеоартроз (ОА) — хроническое прогрессирующее заболевание суставов, характеризующееся первичной дегенерацией суставного хряща с последующим изменением субхондральной кости и развитием краевых остеофитов, сопровождающееся реактивным синовитом.

Заболевание встречается у каждого третьего пациента в возрасте от 45 до 64 лет и у 60-70% — старше 65 лет, причем чаще у женщин (соотношение мужчин и женщин в целом составляет 1:3, а при коксартрозе — 1:7) [1].

ОА — заболевание, развивающееся в результате взаимодействия различных механических и биологических факторов, нарушающих существующее в норме равновесие между процессами деградации и синтеза всех компонентов матрикса, прежде всего в суставном хряще.

В развитии ОА решающее значение придается недостаточному синтезу протеогликанов хондроцитами, а также количественному и качественному нарушению образования протеогликановых агрегатов [2-5]. Важное значение имеет активация матричных протеиназ (коллагеназы, фосфолипазы А2), гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ФНО-a) и дефицит противовоспалительных цитокинов. Например, трансформирующего фактора роста-b и ингибитора плазминогена-1, которые усиливают катаболические процессы в пораженном хряще. Так, например, ФНО-а имеет рецептор на хондроцитах, является активатором воспаления и тканевого повреждения, стимулируя синтез металлопротеиназ, индуцирует синтез других провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), стимулирует пролиферацию фибробластов и ингибирует синтез коллагена и протеогликанов, что обуславливает его хондродеструктивное действие. Большую роль в патогенезе ОА отводят супероксидным радикалам, уменьшению синтеза синовиоцитами гиалуроновой кислоты, а также гиперпродукции простагландина Е2, который стимулирует активность остеобластов и индуцирует фибропластическую дегенерацию хряща.

Основными клиническими проявлениями ОА являются боль, деформация и тугоподвижность суставов. Кардинальным клиническим симптомом ОА является боль в пораженных суставах. Боль носит неоднородный характер и имеет разнообразные механизмы возникновения.

Типы болей при ОА:

  1. «Механический» тип характеризуется возникновением боли под влиянием дневной физической нагрузки и стиханием за период ночного отдыха, что связано со снижением амортизационных способностей хряща и костных подхрящевых структур. Это самый частый тип болей при ОА.
  2. Непрерывные тупые ночные боли (чаще в первой половине ночи) связаны с венозным стазом в субхондральной спонгиозной части кости и повышением внутрикостного давления.
  3. «Стартовые боли» кратковременные (15-20 мин), возникают после периодов покоя и проходят на фоне двигательной активности. «Стартовые боли» обусловлены трением суставных поверхностей, на которых оседает детрит — фрагменты хрящевой и костной деструкции. При первых движениях в суставе детрит выталкивается в завороты суставной сумки («суставная мышь»).
  4. Постоянные боли обусловлены рефлекторным спазмом близлежащих мышц, а также развитием реактивного синовита.

При наличии синовита помимо боли в суставе, как при движении, так и в покое, характерны утренняя скованность, припухлость сустава, локальное повышение кожной температуры. По мере прогрессирования заболевания рецидивы синовита учащаются. Постепенно развиваются деформация и тугоподвижность суставов за счет развития фиброзно-склеротических и гипотрофических изменений параартикулярных тканей. На ранней стадии ОА нарушения функции сустава обусловлены болевым синдромом и рефлекторным спазмом мышц. При прогрессировании заболевания на снижение объема движений влияют сухожильно-мышечные контрактуры, остеофиты и нарушение конгруэнтности суставных поверхностей.

Общая терапевтическая тактика при ОА состоит из трех компонентов [2, 5-7]:

  1. Механическая разгрузка пораженных суставов
  2. Купирование синовита
  3. Предотвращение прогрессирования заболевания

Учитывая выделенные в настоящее время факторы риска прогрессирования ОА (табл. 1), можно сказать что одним из важнейших разделов по лечению больных ОА являются немедикаментозные методы [8-10].

Таблица 1: Факторы риска прогрессирования ОА

Факторы риска прогрессирования ОА Уровень доказательности
Коленных суставов:  
Низкий уровень образования C
Ожирение B
Снижение мышечной силы C
Продолжительность и тяжесть симптомов ОА B
Рентгенологические признаки ОА, в частности ширина суставной щели B
Наличие варусной или вальгусной деформации B
У женщин в возрасте 40 лет и старше B
Низкий уровень приема с пищей витамина D и низкий уровень акт. вит. D в сыворотке крови B
Тазобедренных суставов:  
Низкий уровень образования C
Интенсивная физическая нагрузка во время работы B
Клинические симптомы ОА C
Высокий ИМТ — фактор риска протезирования B
Старший возраст — фактор риска протезирования C
Факторы, препятствующие прогрессированию функциональной недостаточности при ОА  
Хорошее ментальное состояние, способность оказывать себе помощь самостоятельно, социальная помощь и выполнение аэробных упражнений B

К немедикаментозным методам лечения относят обучение пациента основным аспектам ОА, рекомендации по снижению веса и выполнению физических упражнений. Было показано, что снижение веса у пациентов с ОА коленного сустава приводит к уменьшению боли и улучшению функции сустава, а уменьшение веса на 5 кг или до нормального рекомендованного уровня позволило бы избежать 24% операций на коленном суставе. Пациентам с ОА коленного сустава необходимо выполнять программу физических упражнений, включающую упражнения на укрепление четырехглавой мышцы бедра и увеличение объема движений, а также аэробные нагрузки, занятия в бассейне. Кроме того, пациентам рекомендуется соблюдать следующие правила: ограничить длительное неподвижное стояние и частый подъем по лестнице, избегать положений с упором на колени, с пребыванием на корточках. Для разгрузки пораженных суставов рекомендуется также использование при ходьбе трости, а при выраженной деформации и нестабильности сустава — ортезов, эластичного бандажа или адгезивной повязки.

С целью уменьшения отека и увеличения функциональной активности суставов рекомендуется при гонартрозе использование прерывистого воздействия локальным охлаждением (пакеты со льдом) [10]. Среди физиотерапевтических методов воздействия на симптомы ОА наиболее показано применение переменного магнитного поля низкой частоты, а при неэффективности нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) чрезкожной электронейростимуляции (ЧЭНС).

Все медикаментозные методы лечения ОА делятся на 3 основные группы: симптом-модифицирующие средства быстрого действия (простые анальгетики, НПВП, опиоидные анальгетики, внутрисуставное введение глюкокортикостероидов, трансдермальные формы лекарств), симптом-модифицирующие средства медленного действия (хондроитин сульфат, глюкозамин сульфат, пиаскледин, препараты гиалуроновой кислоты), структурно-модифицирующие препараты (возможно, к этой группе будут отнесены хондроитин сульфат, глюкозамин сульфат, пиаскледин, стронция ранелат, диацерин) [8].

Центральное место в лечении ОА занимают НПВП, положительное влияние которых на течение ОА определяется их противовоспалительным эффектом и отчетливым анальгетическим действием, что позволяет существенно влиять на выраженность боли в суставах, способствовать разрешению экссудативных явлений и восстановлению объема движений, т.е. воздействовать на наиболее значимые субъективные и объективные симптомы заболевания [8-10].

Одним из важных компонентов лечения ОА является использование препаратов для местного воздействия. Кроме наиболее часто используемого диклофенака в России зарегистрированы локальные препараты на основе ибупрофена, кетопрофена, индометацина, бутадиона, пироксикама. При назначении того или иного препарата необходимо учитывать концентрацию действующего вещества. Большинство известных препаратов содержат НПВП в концентрации 1%. Необходимо подобрать оптимальную терапевтическую дозу, обеспечивающую анальгетический и противовоспалительный эффект. Низкая концентрация действующего вещества, слабое накопление в зоне воспаления диктуют необходимость многократного нанесения мази или геля на пораженный участок в течение суток. Однако следует отметить, что локальная терапия наиболее эффективна при лечении остеоартроза суставов кистей и коленного сустава [9].

Для усиления локального противовоспалительного эффекта средство должно наноситься многократно в течение дня. Клинические исследования последних лет показали, что минимальным является 4-кратное нанесение локального средства в течение суток. При активном воспалении с максимально выраженными болями нанесение препарата следует увеличить до 6 раз в день. Количество наносимого препарата зависит как от величины сустава, так и от количества пораженных суставов. Поражение крупных суставов (коленных или плечевых) с умеренным болевым синдромом требует нанесения мази или геля в виде полоски до 10 см, тогда как поражение средних суставов (голеностопных, лучезапястных и локтевых) — до 5 см. Средство для местного лечения наносится на область мелких суставов кистей и стоп общим количеством до 2-3 см.

Эффективными препаратами признаны мази и гели, содержащие диклофенак, ибупрофен, кетопрофен и пироксикам.

В 1966г. в исследовательской лаборатории фирмы Geigy доктор Alfred Sallmann получил высокоактивное вещество GP 45840, которое вошло в историю ревматологии под названием «диклофенак». В экспериментах на животных было показано, что это действующее вещество обладает выраженными обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами [11]. После многочисленных рандомизированных клинических исследований была доказана его высокая эффективность и хорошая переносимость, что сделало диклофенак «золотым стандартом» в ревматологии при лечении многих заболеваний.

В 1986 г. была синтезирована первая форма диклофенака для местного применения — Вольтарен® Эмульгель®. Препарат содержит диклофенак-диэтиламмоний, разработанный специально для наружного применения, который в виде геля-эмульсии, соединяющего свойства эмульсии и геля, обеспечивает наиболее эффективное местное лечение боли, воспаления в мышцах, суставах и связках. Уникальная форма Эмульгель® содержит жировые мицеллы и водно-спиртовой компонент. При нанесении препарата на кожу спиртовой компонент испаряется (это дает легкий охлаждающий эффект), а диклофенак концентрируется в жировых мицеллах, что облегчает его трансдермальное проникновение к очагу боли и воспаления [11, 12].

В 100 граммах жировой эмульсии в водном геле содержится диклофенака диэтиламина 1,16 г, что соответствует 1 г диклофенака натрия. Количество резорбирующегося через кожу диклофенака пропорционально времени контакта препарата и площади, на которую он нанесен, а также зависит от суммарной дозы препарата и степени гидратации кожи. После аппликации на поверхность кожи площадью 500 см2 2,5 г препарата системная абсорбция диклофенака составляет примерно 6%. Применение окклюзионной повязки в течение 10 ч. приводит к троекратному увеличению резорбции препарата.

После нанесения диклофенака в форме Эмульгеля® на кожу суставов кисти и колена диклофенак определяется в синовиальной оболочке и синовиальной жидкости сустава. В плазме крови его максимальная концентрация примерно в 100 раз ниже, чем после приема диклофенака в форме таблеток внутрь. Чем ближе к коже расположена ткань-мишень, тем выше в ней концентрация препарата [12].

Сравнительно низкая концентрация диклофенака в плазме при местном применении играет решающую роль в обеспечении хорошей переносимости диклофенака в форме Эмульгеля®, благодаря которой он служит препаратом выбора для лечения пожилых больных с локальными формами ОА.

В большинстве клинических исследований была продемонстрирована высокая эффективность и хорошая переносимость препарата. Особенно в первые 14 дней применения [13-16].

Также рекомендуется применение фонофореза с диклофенаком в форме Эмульгеля®, т.к. показано, что использование ультразвукового воздействия увеличивает степень проникновения препарата в ткани и плазменную концентрацию. Например, через 1 час после нанесения Эмульгеля® у пациентов при использовании ультразвукового воздействия плазменная концентрация препарата составляла 0.0987 мкг/мл в сравнении с концентрацией у пациентов без воздействия ультразвуком 0.0389 мкг/ мл (p=0.01) [17].

Таким образом, несмотря на клиническую форму ОА рекомендуется комплексный подход к лечению заболевания с учетом всех известных медикаментозных и немедикаментозных методов воздействия. Возможность усиления анальгетического и противовоспалительного эффектов может реализоваться через сочетанное назначение пероральных препаратов и локальных форм НПВП, например, диклофенака в форме Эмульгеля®.

Литература

  1. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Руководство для практикующих врачей. Под редакцией В.А.Насоновой, Е.Л.Насонова. М: Литтера; 2003.
  2. Шостак Н.А. Остеоартроз — современные подходы к диагностике и лечению. Русский медицинский журнал 2003; 11(14): 803-807.
  3. Павлова В.Н., Копьева Т.Н., Слуцкий Л.И. и др. Хрящ. М: Медицина; 1988.
  4. Kellgren J.H., Lawrence J.S. Radiological assessment of osteoarthrosis. Ann Rheum Dis 1957; 16(4): 494-502.
  5. National Institute for Health and Clinical Excellence. Osteoarthritis. The care and management of osteoarthritis in adults. NICE clinical guideline 59, 2008.
  6. Ding C. Do NSAID affect the progression of osteoarthritis? Inflammation 2002; 26:139-142.
  7. Menasse R., Hedwall P.R., Kraetz J., et al. Pharmacological properties of didofenac sodium and its metabolites. Scand J Rheumatol 1978, Suppl. 22:5-16.
  8. Zhang W., Doherty M. EULAR recommendations for knee and hip osteoarthritis: a critique of the methodology.Br J Sports Med 2006; 40(8): 664-9.
  9. Zhang W., Doherty M., Leeb B.F., et al. EULAR evidence based recommendations for themanagement of hand osteoarthritis: Report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2007; 66; 377-388.
  10. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M., et al.; Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials ESCISIT. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003; 62(12): 1145-55.
  11. Sintov A.C., Botner S. Transdermal drug delivery using microemulsion and aqueous systems: influence of skin storage conditions on the in vitro permeability of diclofenac from aqueous vehicle systems. Int J Pharm 2006; 311(1-2): 55-62.
  12. Riess W., Schmid K., Botta L., et al. The percutaneous absorption of diclofenac. Arzneimittelforschung 1986; 36(7): 1092-6.
  13. Grace D., Rogers J., Skeith K., Anderson K. Topical diclofenac versus placebo: a double blind, randomised clinical trial in patients with osteoarthritis of the knee. J Rheumatol 1999; 26: 2659-63.
  14. Dreiser R.L., Tisne-Camus M. DHEP plasters as a topical treatment of knee osteoarthritis — a double blind placebo-controlled study. Drugs Exp Clin Res 1993; 19: 121-7.
  15. Ottilinger B., Gomor B., Michel B.A., et al. Efficacy and safety of eltenac gel in the treatment of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2001; 9: 273-80.
  16. Parsaee S., Sarbolouki M.N., Parnianpour M. In-vitro release of diclofenac diethylammonium from lipid-based formulations. Int J Pharm 2002; 241(1): 185-90.
  17. Rosim G.C., Barbieri C.H., Lancas F.M., Mazzer N. Diclofenac phonophoresis in human volunteers. Ultrasound Med Biol 2005; 31(3): 337-43.

Приложение журнала Consilium Medicum. 2008. № 7